虽然癌症已经存在了几十年,但为生存而战和治疗方案仍然是人们最关心的问题。治疗只不过是迎头赶上。我们继续试图摆脱已经渗入身体的疾病,而不是在它发展之前抓住它。我们需要把重点从对抗疾病的治疗方法转移到我们在身体开始恶化之前就能发现它的方法上。
癌症治疗的现状
当病人怀疑患有癌症时,诊断必须尽快确认或排除。这一切都始于全面的病史和身体检查,随后是诊断测试,包括成像、实验室测试和组织活检。一旦恶性肿瘤确诊并分期,就必须立即开始治疗。
无论癌症是在固体还是液体肿瘤中发现,组织病理学和疾病的阶段都显著影响预后和癌症的治疗方式——手术、放疗或全身疗法。所有这些疗法在寻求根除癌症的过程中变得越来越精细、新颖、个性化和有针对性,这转化为延长预期寿命、提高生活质量和改善患者预后。然而,随着这种快速创新,医疗保健成本继续上升。时间、技术、创新和产生循证数据的临床试验使所有类型的治疗方法变得更有针对性,从而减少了毒素在全身的扩散。
外科手术已经从只使用手术刀的手术切除,发展到在激光和机器人等新型手术工具的帮助下,更加微创地保留组织和保留目标程序。放射治疗曾经使用宽通道来覆盖疾病领域,现在可以通过更新的定向技术来实现,如立体定向放射手术和质子。系统疗法也发展成使用更有针对性的方法。例如,联合方案减少或完全省略化疗剂量。专门针对肿瘤分子靶点设计的小分子、生物学和细胞疗法,是迄今为止肿瘤学的一些最伟大的进展。从20世纪90年代革命性地引入伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)和曲妥珠单抗治疗her2阳性乳腺癌开始,到设计CAR-T和双特异性抗体的最新进展,科学和医学将永远不会停止前进,以征服这个最可怕的敌人。
新的癌症诊断技术
虽然我们在认识人类疾病的生物分子和细胞病理生理学方面取得了巨大的进展和成就,但在癌症诊断和治疗方面仍有许多需要学习和取得的成就。肿瘤的复杂性仍在研究中,单独或联合靶向治疗仍在从试验中获得数据。生物制药行业的发现引擎正在全速前进,留下了超越当前状态的无限可能。用于个性化基因组分析和分析肿瘤改变的分子工具现在已经成为主流。这允许对临床试验的患者进行前期筛选和丰富,使更健壮的读取和分析,更快的治疗批准,并能够以最佳的方式向患者提供经患者验证的治疗。
癌症治疗的下一阶段:抗体
虽然许多人关注非特异性免疫疗法,如检查点抑制剂,抗pd -1抗体和抗pd - l1抗体,这些抗体不是针对肿瘤,而是针对整个免疫系统。这些会引起不良的炎症反应,如结肠炎和重症肌无力。另一方面,CAR-T细胞被设计成靶向肿瘤,但需要对患者自身细胞进行复杂的细胞工程。另一类癌症免疫疗法,多特异性T细胞接合(TCEs),在克服检查点抑制剂和CAR-T细胞的限制方面显示出希望。
在许多重要的生理作用中,T细胞发挥的是癌症免疫监视。在这个过程中,T细胞扫描正常组织,寻找并杀死肿瘤。然而,肿瘤可以进化出几种逃避机制来避免被T细胞介导的癌症免疫监视杀死,包括减少T细胞识别和杀死肿瘤细胞所需的MHC I类分子的表达,以及检查点抑制剂的上调。TCEs可以通过充当T细胞和肿瘤之间的桥梁来克服这些过程,即使在MHC I类表达缺失的情况下,也可以帮助激活T细胞克服检查点抑制。与检查点抑制剂不同,TCEs特异性靶向肿瘤,预计对免疫系统的系统性影响小于检查点抑制剂。与肿瘤特异性CAR-T细胞不同,tce不需要复杂的细胞工程,更容易给药。
虽然TCEs有很大的前景,但只有一种靶向急性淋巴细胞白血病的CD19-CD3双特异性抗体blinatumomab获得了监管机构的批准。一般来说,tce开发的主要困难是毒性问题、需要频繁给药的半衰期短以及难以靶向实体肿瘤。
随着tce的挑战继续,一种新的T细胞参与平台已经被设计来解决这些问题。第一个关键是目标选择。TCE的理想靶点是一种肿瘤抗原,这种抗原只存在于肿瘤上,但在任何正常的成人组织中都没有发现,因此可以避免肿瘤外活性和潜在毒性。虽然这些靶点很少见,但它们包括GPC3,这是一种仅在成人肝细胞癌(HCC)中表达的癌胚抗原。通过靶向GPC3, TCE将直接靶向HCC,避免靶内、肿瘤外毒性。同样,claudin 18.2,胃特异性紧密连接相关蛋白claudin 18的亚型,也在胃癌中表达。虽然claudin 18.2在正常胃组织和胃癌组织中表达,但胃组织的再生性质表明,该组织在给予TCE时可能耐受轻微的、可恢复的毒性。
虽然选择一个癌症特异性靶点是理想的,但对于许多癌症来说,这并不总是可能的。例如,HER2是一种在多种癌症中过度表达的蛋白质,包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌。然而,在许多正常组织中发现了较低水平的HER2,这使得肿瘤特异性靶向复杂化。与许多竞争对手不同的是,新的TCE平台具有两个肿瘤抗原结合臂,这允许降低与肿瘤抗原的结合强度,以利用亲和作用(多重结合亲和力的累积效应)限制我们的HER2特异性TCE ABP-102的活性,对表达高水平HER2的肿瘤,保留正常组织的低水平HER2。
T细胞粘附观察到的主要毒性是细胞因子产生增加,导致细胞因子释放综合征(CRS),这是一种潜在的致命的细胞因子产生级联反应,症状令人联想到感染性休克、发热和低血压。CRA是一种复杂的现象,但可能由过度或不适当的T细胞活化引起。T细胞靶向制剂诱导CRS的危险性突出体现在抗cd28抗体theralizumab的1期临床试验中,在该试验中,所有6名参与者都患有严重的CRS,需要住院治疗,至少4名参与者患有多器官功能障碍。因此,在瞄准T细胞时必须谨慎。与现有的TCE平台相比,拟议的TCE平台具有优势。为了降低CRS的风险,许多tce只利用一个CD3结合臂,降低了与T细胞的结合强度,从而降低了T细胞的活化。然而,CD3的单价tce通常非常小(例如BiTEs),可以缩短半衰期,需要频繁给药,或者是全尺寸的igg样分子,但其重链和轻链不对称,使表达复杂化,并可大规模生产。正在开发的TCE格式,具有完整大小的类似igg的分子,具有长半衰期,同时对CD3是二价的,“功能上是一价的”。也就是说,tce与cd3 -单价tce类似,激活T细胞,但具有完全对称的重链和轻链,表达流线型和大规模生产。
除了tce在毒性和给药频率方面面临的挑战外,对实体肿瘤的疗效也是一个问题。事实上,唯一被批准的TCE是针对血液肿瘤的blinatumomab。肿瘤环境通常是非常困难的抗体为基础的治疗有效果。临床前证据表明,这种TCE形式在促进T细胞向肿瘤浸润方面优于竞争对手的形式,从而获得更好的抗肿瘤疗效。
总之,新的TCE平台旨在解决TCE毒性、短半衰期和制造挑战面临的主要挑战。此外,TCE平台的模块化特性允许轻松替换肿瘤抗原和T细胞结合区域,以靶向CD3以外的其他肿瘤抗原和T细胞靶点,从而有可能治疗无限范围的癌症。
T细胞的这些突破提供了一种改进的治疗方法和更好的患者体验。这种治疗方式比化疗等传统方式的侵入性更小,并减少了许多副作用,包括脱发和恶心。
靶向治疗的重要性
正在开发的新技术,包括癌症早期检测和治疗,使医生有能力向前走,能够比以往任何时候都更有效地发现和治疗癌症。作为一个社会,尤其是在美国,我们在使用新工具治疗癌症方面取得了很多进展。
自从尼克松总统在1971年向癌症宣战以来,尽管取得了一些伟大的胜利,也有许多损失,但这场旷日持久的战争中仍有一场似乎永无休止的战斗。学术界和工业界的智慧和资源汇聚在一起,在持续创业和投资资金的推动下,尽管存在许多失败和支出的风险,但生物技术领域显然会为繁荣和健康带来最大的回报。最终,靶向治疗将提高癌症患者的寿命和生活质量。
尤金·陈是一名医疗保健主管
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